ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ ПРИ ВНЕСЕРДЕЧНЫХ ОПЕРАЦИЯХ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА НА ОСНОВАНИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ТРОПОНИНА

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ ПРИ ВНЕСЕРДЕЧНЫХ ОПЕРАЦИЯХ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА НА ОСНОВАНИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ТРОПОНИНА
С.В. Торшин, к.м.н., доцент кафедры биохимии
ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, г. Москва
Postoperative mortality in noncardiac surgery: current understanding of myocardial injury role based on troponin evaluation
S.V. Torshin
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow, Russia
Резюме
В обзоре рассмотрена роль поражения миокарда при внесердечных хирургических операциях, основываясь на данных, полученных в крупных многоцентровых международных исследованиях: VISION, ENIGMA, ENIGMA-II, POISE, POISE-2 и др. Показано, что даже умеренное повышение концентрации тропонина в послеоперационном периоде при недостаточности клинических критериев для диагноза инфаркта миокарда сильно коррелирует с уровнем 30-дневной летальности, что оправдывает введение в клиническую практику термина «повреждение миокарда после внесердечных операций». Описаны основные пути научного поиска для профилактики периоперационного повреждения миокарда и улучшения клинических исходов во внесердечной хирургии. Обоснована целесообразность определения и мониторинга концентрации тропонина в периоперационном периоде при внесердечных операциях у пациентов группы высокого риска.
Ключевые слова: тропонин, послеоперационная летальность, повреждение миокарда, внесердечная хирургия, инфаркт миокарда, биомаркеры некроза миокарда, клинические исходы.
Summary
This review evaluates the role of myocardial injury in noncardiac surgery based on data revealed by large multicenter international clinical trials: VISION, ENIGMA, ENIGMA-II, POISE, POISE-2 etc. It is demonstrated that even mild increase of troponin in postoperative period without clinical criteria for myocardial infarction diagnosis strongly correlates with 30-days mortality thus justifying introduction of clinical term “myocardial injury after noncardiac surgery (MINS)”. Main ways for prevention of perioperative myocardial injury and improvement of clinical outcomes in noncardiac surgery being under investigation are described. Reasons for measurement and monitoring of troponin in perioperative period in noncardiac surgery in high-risk patients are explained.
Key words: troponin, postoperative mortality, myocardial injury, noncardiac surgery, myocardial infarction, myocardial necrosis biomarkers, clinical outcomes.
 

В мире ежегодно выполняется около 230 миллионов (1) внесердечных хирургических операций, из которых больше половины у пациентов старше 45 лет. Еще несколько десятилетий назад первоочередной задачей по улучшению клинических исходов при хирургических операциях считалось снижение интраоперационной летальности. Благодаря внедрению в клиническую практику целого комплекса инноваций, включающего стандарты интраоперационного мониторинга, новые анестетики, миорелаксанты, инфузионные растворы, современные кровосберегающие технологии, различные устройства для обеспечения проходимости дыхательных путей, методики экстракорпоральной поддержки кровообращения и газообмена, за несколько последних десятилетий достигнуто грандиозное повышение безопасности анестезиологического пособия. По различным оценкам, уровень интраоперационной летальности при внесердечных хирургических операциях стал весьма низким и составляет на сегодняшний день примерно 1 смерть на 50 – 200 тысяч анестезий, что значительно ниже, чем, например, риск человека на протяжении жизни получить удар молнией (2).
Послеоперационную летальность оценивают по показателю 30-дневной летальности с момента перенесенной хирургической операции. В популяции пациентов старше 45 лет общий уровень 30-дневной послеоперационной летальности при внесердечных операциях составляет около 2%, что в абсолютном выражении составляет примерно 2,5 миллиона человеческих жизней в год. Социальная значимость этой проблемы в течение многих лет заставляет медицинскую науку искать причины послеоперационной летальности и пути улучшения клинических исходов при внесердечных хирургических операциях. Патогенез послеоперационной летальности связывали с различными процессами: стрессовой реакцией организма на операционную травму, гипоперфузией и гипоксией тканей, нарушением функции эндотелия, митохондриальной дисфункцией, дисрегуляцией иммунной системы, системной воспалительной реакцией, инфекционными осложнениями. Миокарду и его функции и раньше отводилась роль в этиопатогенезе послеоперационной летальности, но частота возникновения повреждений миокарда и их вклад оставались малоизученными.
До внедрения методов измерения тропонина в клинической практике отсутствовали биомаркеры, характеризующиеся высокой специфичностью и чувствительностью, что резко ограничивало наши представления о роли и частоте развития повреждений миокарда при внесердечных хирургических операциях.

В последнем определении инфаркта миокарда, принятом и опубликованном кардиологическим сообществом в 2012 году, равно как и в предыдущем определении от 2007 года, важнейшая роль в диагностике инфаркта миокарда отводится лабораторным методам, выявляющим некроз миокарда по «росту и/или падению уровня сердечных биомаркеров (предпочтительно тропонина)», при наличии хотя бы одного клинического признака ишемии миокарда (3). Использование иных биомаркеров некроза миокарда в послеоперационных условиях крайне затруднено, так как их и без того невысокая специфичность дополнительно снижается в связи с инвазивностью хирургического вмешательства, вызывающего механическое повреждение скелетной мускулатуры и внутренних органов.
Наибольшие изменения наши представления о роли и частоте встречаемости повреждения миокарда во внесердечной хирургической популяции претерпели после публикации первых результатов большого международного проспективного когортного исследования VISION (“Vascular events In noncardiac Surgery patIents cOhort evaluatioN”), охватившего более 15 тысяч пациентов старше 45 лет, перенесших хирургические операции с длительностью общей анестезии не менее 1 часа и госпитализированных хотя бы на одни сутки после операции (4). Всем пациентам в послеоперационном периоде определялся уровень тропонина Т через 6-12 часов после операции, а также в первые, вторые и третьи послеоперационные сутки. Статистический анализ был направлен в первую очередь на выявление корреляции послеоперационного уровня тропонина с 30-дневной летальностью и частотой развития различных послеоперационных осложнений.
Исследование VISION выявило в разы более высокую распространенность повышения тропонина в послеоперационном периоде, чем исходно предполагалось гипотезой исследования (см. табл. 1). Значения тропонина, свидетельствующие о наличии повреждения (некроза) миокарда, достигались у 8,3% всех пациентов, что говорит о широком распространении периоперационного повреждения миокарда в общехирургической популяции. Однако лишь части этих пациентов согласно действующему универсальному международному определению может быть установлен диагноз инфаркта миокарда. Даже среди пациентов с пиковым значением тропонина Т ≥0,04 нг/мл лишь у 15,8% отмечалась симптоматика, связанная с ишемией миокарда, а изменения ишемического характера на ЭКГ обнаруживались только в 34,9% случаев (5). 65% повреждений миокарда, выявленных в послеоперационном периоде по росту концентрации тропонина, были абсолютно бессимптомными (см. табл. 2).
 

Табл. 1. Распределение пиковых значений тропонина Т в послеоперационном периоде при внесердечных хирургических операциях, исследование VISION.
 

Табл. 2. Клинические признаки ишемии миокарда в послеоперационном периоде при внесердечных операциях у пациентов с наличием повреждения миокарда по данным исследования тропонина (≥ 0,04 нг/мл).
 

Независимо от наличия или отсутствия клинических признаков ишемии миокарда, повышение уровня тропонина в послеоперационном периоде сильнейшим образом коррелирует с 30-дневной летальностью, являясь ее наиболее достоверным предиктором (табл. 3). Столь высокое прогностическое значение послеоперационной «тропонинемии» для клинического исхода после внесердечных хирургических операций заставило исследователей ввести новый термин для определения всех клинических случаев послеоперационного повышения тропонина, независимо от наличия сопутствующих клинических признаков ишемии миокарда – MINS (Myocardial Injury after Noncardiac Surgery) – повреждение миокарда после внесердечной операции. Ценное прогностическое значение постановки диагноза MINS после внесердечных хирургических операций проявляется в корреляции не только с 30-дневной летальностью, но и с развитием других осложнений и неблагоприятных клинических исходов в течение 30 дней после операции, риск которых при наличии повышения тропонина возрастает в среднем приблизительно в 10 раз (табл. 4).

Табл. 3. Корреляция значения тропонина Т в послеоперационном периоде с уровнем 30-дневной летальности и средним сроком наступления смерти.
 

Табл. 4. Значение послеоперационного повреждения миокарда MINS для развития осложнений и неблагоприятных клинических исходов в течение 30 дней после операции.
 

Также исследование VISION пришло к заключению, что клинические исходы при послеоперационном повышении тропонина (MINS) характеризуются в два раза более высокой летальностью, чем при «обычном» инфаркте миокарда, не ассоциированном с хирургической операцией: ~ 10% по сравнению с ~ 5%, что делает послеоперационный
уровень тропонина важным критерием для оценки состояния пациента, как минимум, при возрасте пациента старше 45 лет и хирургической операции, требующей госпитализации. А также оправдывает дальнейшие научные исследования, направленные на поиск путей профилактики повреждения миокарда при внесердечных хирургических операциях, так как способно значимо повлиять на клинические исходы, затрагивающие более 100 миллионов пациентов ежегодно и ведущие к летальным исходам у примерно 2,5 миллионов человек в год.
Немаловажной является и обнаруженная исследованием VISION высокая предиктивная ценность для прогнозирования 30-дневной летальности при внесердечных хирургических операциях не только резко повышенного уровня тропонина, но и умеренных и даже незначительных отклонений в уровне тропонина в течение первых трех послеоперационных суток. На рис. 1 представлены графики летальности Каплана-Мейера для пациентов в послеоперационном периоде в зависимости от максимального (пикового) уровня тропонина Т.

Рис. 1. График Каплана-Мейера 30-дневной летальности в зависимости от пикового значения тропонина Т в послеоперационном периоде, исследование VISION.
 

До публикации результатов исследования VISION большинство исследователей фокусировались на периоперационных инфарктах миокарда, хотя теперь стало очевидным, что при таком подходе 58,2% прогностически значимых ишемических
повреждений миокарда остаются не выявленными. Диагноз повреждения миокарда после внесердечной операции (MINS) хоть и не всегда соответствует критериям современного универсального определения инфаркта миокарда, резко влияет на прогноз послеоперационного исхода, в значительной степени определяя 30-дневную летальность. Хотя на сегодняшний день нет опубликованных достоверных данных крупных исследований, утверждающих эффективные пути лечения MINS, есть все основания полагать, что своевременная терапия ацетилсалициловой кислотой, статинами и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, а также контроль тахикардии и гипертензии (6, 7), эффективные при не связанных с операцией инфарктах миокарда, имеют потенциал для положительного влияния на прогноз и при повреждении миокарда после внесердечных операций (8).
8,0% пациентов старше 45 лет после внесердечных операций имеют поражения миокарда MINS по результатам лабораторного исследования тропонина. С учетом более 200 миллионов общего количества хирургических операций, выполняемых в мире в год, можно прийти к заключению, что ежегодно около 8 миллионов пациентов страдают от послеоперационного повреждения миокарда после внесердечных операций. Высокая частота этого осложнения и его взаимосвязь с неблагоприятными исходами – 30-дневной летальностью и риском осложнений – подчеркивают необходимость новых научных исследований, направленных на поиск эффективных путей профилактики и лечения этого серьезного осложнения (9). Результаты исследования VISION свидетельствуют, что среди пациентов с максимальным уровнем тропонина Т 0,02 нг/мл после операции в течение 30 дней погибают 1 из 25 пациентов, при уровне тропонина Т от 0,03 до 0,29 нг/мл погибают 1 из 11 пациентов, а при уровне тропонина Т 0,30 и выше нг/мл погибает каждый шестой пациент.
Крайне малая часть пациентов (15,8%) с послеоперационным повреждением миокарда отмечает развитие характерных для ишемии миокарда симптомов, вследствие чего 84,2% клинических случаев MINS могут оставаться нераспознанными, если не проводить систематический лабораторный контроль послеоперационного уровня тропонина. Третье универсальное определение инфаркта миокарда, как и исследователи VISION, строго рекомендуют мониторировать уровень тропонина в послеоперационном периоде у пациентов высокого риска после внесердечных операций.
Исследования в группах пациентов, переносящих внесердечные хирургические операции, как правило, подтверждают основу патогенеза периоперационных инфарктов миокарда, как следствие длительного дисбаланса между доставкой кислорода миокарду и его потребностью в кислороде, в отличие от инфарктов миокарда 1 типа при ишемической
болезни сердца, развивающихся на фоне атеросклеротического поражения коронарных артерий с последующим разрывом бляшки/тромбозом артерии (10, 11). Согласно Третьему универсальному определению инфаркта миокарда поражение сердца при внесердечных операциях классифицируется, как инфаркт миокарда 2 типа (рис. 2), который развивается у пациентов в критических состояниях и у пациентов, переносящих внесердечные операции, как следствие прямого токсического воздействия высокой концентрации эндогенных или экзогенных циркулирующих катехоламинов при возможном значении также коронарного вазоспазма и эндотелиальной дисфункции (12, 13, 14). Однако, в одном патологоанатомическом исследовании фатальных периоперационных инфарктов миокарда примерно в половине таких клинических случаев были обнаружены разрыв атеросклеротической бляшки и агрегация тромбоцитов, ведущие к образованию тромба, что соответствует диагнозу инфаркта миокарда 1 типа (15).

Рис. 2. Различия между инфарктом миокарда типов 1 и 2 в зависимости от состояния коронарных артерий согласно Третьему универсальному определению инфаркта миокарда.
 

Высокий интерес для исследователей представляет поиск путей профилактики периоперационного повреждения миокарда при внесердечных операциях. Многократно высказывались предположения и гипотезы о взаимосвязи различных компонентов анестезиологического пособия с развитием периоперационного повреждения миокарда. Например, опубликованные в 2007-2008 годах результаты исследования ENIGMA (2050
пациентов) позволили исследователям усомниться в безопасности закиси азота, а связь включения закиси азота в состав газовой смеси с уровнем гомоцистеина в плазме крови и эндотелиальной дисфункцией послужила одним из оснований для проведения исследования ENIGMA-II, которое в качестве одной из задач исследования ставило проверку гипотезы о снижении риска развития поражения миокарда при отказе от применения закиси азота (16, 17). Результаты исследования ENIGMA-II, включавшего анализ данных 7112 пациентов, привели к убедительному выводу о том, что закись азота не повышает риск 30-дневной летальности и не способствует развитию сердечно-сосудистых осложнений в интра- и послеоперационном периодах (18).
Эффективность бета-блокаторов в кардиологической практике при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и способность устранять дисбаланс доставки кислорода миокарду и потребности в нем послужили основанием для гипотезы о том, что назначение бета-блокаторов в периоперационном периоде у пациентов при внесердечных хирургических операциях способно снизить риск периоперационной ишемии миокарда. В исследование POISE, выполнявшееся с 2002 по 2007 год, были включены в общей сложности 9298 пациентов, которым предстояли внесердечные хирургические операции (19). Исследование POISE пришло к выводу о том, что хотя бета-блокаторы по сравнению с плацебо уменьшают риск инфаркта миокарда (4,2% по сравнению с 5,7%), но вместе с тем назначение бета-блокаторов сопровождается увеличением общей летальности (3,1% по сравнению с 2,3%) и частоты развития инсультов (1,0% по сравнению с 0,5%). Таким образом, назначение бета-блокаторов меняет структуру клинических исходов при внесердечных хирургических операциях, но не только не улучшает, а статистически значимо ухудшает показатель общей 30-дневной летальности.
Представления о патогенезе инфарктов миокарда 2 типа, в котором значительная роль отводится гиперактивации симпатической нервной системы с итоговым повышением уровня циркулирующих катехоламинов, позволили предположить возможность получения кардиопротективного эффекта от включения в анестезиологическое пособие клонидина. Влияние клонидина на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений и на послеоперационные исходы в целом при внесердечных хирургических операциях было изучено в ходе исследования POISE-2, включившего более 10 тысяч пациентов, результаты которого были опубликованы в 2014 году. Результаты разочаровали исследователей, так как свидетельствовали о том, что клонидин не уменьшает в совокупности летальность и частоту развития периоперационных инфарктов миокарда, но статистически значимо повышает риск клинически значимой гипотензии и остановки кровообращения (20).

В исследовании POISE-2 изучалось также профилактическое назначение аспирина, столь широко применяемого в кардиологической практике для предотвращения агрегации тромбоцитов. Пациенты в исследуемой группе начинали прием аспирина непосредственно перед операцией. Однако, и аспирин, как метод профилактики периоперационной ишемии миокарда и средство для улучшения клинических исходов, не оправдал надежд исследователей. Назначение аспирина перед операцией и на протяжении раннего послеоперационного периода не оказывало значимого влияния на совокупность летальности и частоты развития периоперационного инфаркта миокарда, но увеличивало риск серьезных кровотечений (21).
Обнадеживающими для успеха дальнейших поисков путей профилактики развития повреждения миокарда после внесердечных операций (MINS) следует признать обнаруженную исследователями корреляцию между 30-дневной летальностью и интраоперационной вариабельностью среднего артериального давления (22). В отличие от предшествующих работ, авторы этого исследования, результаты которого были опубликованы в 2015 году, сфокусировались не на средних значения интраоперационного артериального давления, а на скорости его изменения, особенно на резких подъемах или снижениях, происходящих за короткий промежуток времени. Обнаружилось, что увеличение вариабельности, резкие подъемы и эпизоды снижения артериального давления проявляют сильную корреляцию с уровнем летальности.
 

Заключение.
1. Периоперационное повреждение миокарда (MINS) является распространенным осложнением при внесердечных операциях, развиваясь у 8,0% пациентов старше 45 лет.
2. Повреждение миокарда после внесердечных операций (MINS) характеризуется сложным неоднозначным этиопатогенезом, протекающим как по механизму развития инфаркта миокарда 2 типа, так и 1 типа, согласно Третьему универсальному международному определению инфаркта миокарда.
3. Контроль дооперационного и мониторинг послеоперационного уровня тропонина на протяжении 72 часов после операции строго рекомендован у пациентов группы высокого риска при внесердечных хирургических операциях. Из-за обилия бессимптомных форм (около 85% случаев) определение уровня тропонина в связи с высокой чувствительностью и специфичностью следует признать основным методом диагностики повреждения миокарда после внесердечных операций (MINS).
4. Периоперационное повреждение миокарда при внесердечных операциях даже при бессимптомном течении и умеренном повышении тропонина вносит большой вклад в формирование общей 30-дневной летальности и характеризуется высокой корреляцией с неблагоприятными клиническими исходами.
5. Отсутствие на сегодняшний день признанной стратегии для предотвращения развития повреждения миокарда после внесердечных операций (MINS) повышает актуальность определения уровня тропонина в послеоперационном периоде у пациентов старше 45 лет из группы высокого риска с целью своевременной постановки диагноза и начала терапии, способной улучшить 30-дневные клинические исходы.
 

Список литературы
1. Weiser TG, Regenbogen SE, Thompson KD, Haynes AB, Lipsitz SR, Berry WR, Gawander AA: An estimation of the global volume of surgery: A modelling strategy based on available data. Lancet 2008; 372:139-44.
2. Baker B, Jenkins K, et al. Oxford Handbook of Anaesthesia, second edition. Edited by Allman KG, Wilson IH. Oxford University Press, 2008, pp 15-29.
3. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD: Third universal definition of myocardial infarction. Circulation 2012; 126:2020-35.
4. Devereaux PJ, Chan MT, Alonso-Coello P, Walsh M, Berwanger O, Villar JC, Wang CY, Garutti RI, Jacka MJ, Sigamani A, Srinathan S, Biccard BM, Chow CK, Abraham V, Tiboni M, Pettit S, Szczeklik W, Lurati Buse G, Botto F, Guyatt G, Heels-Ansdell D, Sessler DI, Thorlund K, Garg AX, Mrkobrada M, Thomas S, Rodseth RN, Pearse RM, Thabane L, McQueen MJ, VanHelder T, Bhandari M, Bosch J, Kurz A, Polanczyk C, Malaga G, Nagele P, Le Manach Y, Leuwer M, Yusuf S: Association between postoperative troponin levels and 30-day mortality among patients undergoing noncardiac surgery. JAMA 2012; 307:2295–304.
5. Botto F, Alonso-Coello P, Chan MT, Villar JC, Xavier D, et al. Myocardial injury after noncardiac surgery: a large, international, prospective cohort study establishing diagnostic criteria, characteristics, predictors, and 30-day outcomes. Anesthesiology 2014; 120:564-78.
6. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86.
7. Mills EJ, Rachils B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D: Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1769-81.
8. Devereaux PJ, Xavier D, Pogue J, Guyatt G, Sigamani A, Garutti I, Leslie K, Rao-Melacini P, Chrolavicius S, Yang H, Macdonald C, Avesum A, Lanthier L, Hu W, Yusuf S; POISE
(PeriOperative ISchemic Evaluation) Investigators: Characteristics and short-term prognosis of perioperative myocardial infarction in patients undergoing non-cardiac surgery: A cohort study. Ann Intern Med 2011; 154:523-8.
9. Deveraux PJ, Chan M, Eikelboom J: Major vascular complications in patients undergoing Noncardiac surgery: The magnitude of the problem, risk prediction, surveillance, and prevention. Evidence based Cardiology, 3rd edition. Edited by Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ. London, England, BMJ Books, 2009, pp 47-62.
10. Fleisher LA, Nelson AH, Rosenbaum SH. Postoperative myocardial ischemia: etiology of cardiac morbidity of manifestation of underlying disease? J Clin Anesth 1995; 7:97-102.
11. Landesberg G, Mosseri M, Shatz V, Akopnik I, Bocher M, Mayer M, Anner H, Berlatzky Y, Weissman C. Cardiac troponin after major vascular surgery: The role of perioperative ischemia, preoperative thallium scanning, and coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2004; 44:569-75.
12. Bertrand ME, LaBlanche JM, Tilmant PY, Thieuleux FA, Delforge MR, Carre AG, Asseman P, Berzin B, Libersa C, Laurent JM. Frequency of provoked coronary arterial spasm in 1089 consecutive patients undergoing coronary arteriography. Circulation 1982;65: 1299–1306.
13. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR Jr., Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101: 948–954.
14. Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease: a study on women with chest pain and normal angiograms. Circulation 2004;109:2518 –2523.
15. Cohen MC, Aretz TH. Histological analysis of coronary artery lesions in fatal postoperative myocardial infarction. Cardiovasc Pathol1999;8:133–139.
16. Myles PS, Chan MTV, Kaye DM, et al. Effect of nitrous oxide anesthesia on plasma homocysteine and endothelial function. Anesthesiology. 2008;109(4):657-663.
17. Myles PS, Leslie K, Chan MTV, et al. Avoidance of nitrous oxide for patients undergoing major surgery: a randomized controlled trial. Anesthesiology. 2007;107(2):221-231.
18. Myles PS, Leslie K, Chan MTV, et al. The safety of addition of nitrous oxide to general anaesthesia in at-risk patients having major non-cardiac surgery (ENIGMA-II): a randomised, single-blind trial. Lancet. 2014;384(9952):1446-1454.
19. Devereaux PJ, Yang H, Yusuf S, et al. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing noncardiac surgery (POISE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2008;371:1839-47.
20. Devereaux PJ, Sessler DI, Leslie K, et al. Clonidine in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med 2014; 370:1504-13.
21. Devereaux PJ, Mrkobrada M, Sessler DI, et al. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med 2014; 370:1494-503.
22. Mascha EJ, Yang D, Weiss S, Sessler DI. Intraoperative mean arterial pressure variability and 30-day mortality in patients having noncardiac surgery. Anesthesiology 2015; 123:79-91.