Значение исследования глубокой картины кислородного статуса в неонатальном от...

Кушнерик Л.А., Паршин Е.В., Блинов С.А.
Значение исследования глубокой картины кислородного статуса в неонатальном отделении реанимации и интенсивной терапии

(ЛОГУЗ «ДКБ» г. Санкт-Петербург, главный врач к.м.н. Окунев А.Ю., Санкт-Петербургская Педиатрическая Медицинская академия кафедра анестезиологии-реаниматологии ФПК и ПП, зав.кафедрой д.м.н., профессор Александрович Ю.С.)

Исследование состояния поглощения кислорода легкими, его транспорта кровью, а также доставки тканям и потребления имеет огромное значение в терапии критических состояний. Ведь именно дисбаланс в системе «доставка - потребление кислорода» ведет к тканевой гипоксии. Тканевая гипоксия тесно связана с острой декомпенсированной циркуляторной недостаточностью, или шоком. По мнению Гордеева В.И. и Лебединского К.М. шок - это собирательное название различных видов острой циркуляторной недостаточности, в основе которых всегда лежит синдром малого сердечного выброса с тотальной тканевой ишемией [1]. Термин «циркуляторная» означает то, что именно гемодинамические расстройства являются ведущими в нарушении кислородного обеспечения организма. По мнению многих авторов термин «ишемия» это абсолютная или относительная недостаточность объемного кровотока в тканях, ведущая к гипоксии различной степени выраженности. Гипоксия приводит к смене аэробного окисления глюкозы на анаэробное, следствием чего является накопление в тканях значительного количества лактата и некоторых других кислых продуктов обмена. В результате повышается проницаемость капилляров, и значительная часть циркулирующей плазмы выходит за пределы сосудистого русла, обеспечивая уменьшение объема циркулирующей крови, или гиповолемию. Ведущей задачей терапии критических состояний является обеспечение такой доставки кислорода тканям, которая бы удовлетворяла потребность тканей в кислороде в условиях гиперкатаболизма [3].

Терапевтические действия, ставящие задачу нормализации оксигенации тканей, не базирующиеся на информации об основных аспектах метаболизма кислорода в организме, могут привести к ошибкам и не достичь выполнения поставленной задачи. Одной из типичных ошибок является представление обо всем кислородном статусе организма только по значениям чрескожного определения сатурации кислорода (SpO2). Пульсовая оксиметрия основана на определении относительной концентрации оксигенированного и деоксигенированного гемоглобина в крови, определяемых в красной и инфракрасной областях спектра. Сатурацией называется соотношение оксигенированного и общего количества гемоглобина, выраженное в процентах. Точность метода ± 2% [2]. На точность чрескожного измерения сатурации кислорода оказывают влияние: низкая периферическая перфузия, артериальная гипотензия, попадание на датчик яркого света, движение конечности с датчиком, вводимые сосудосуживающие препараты, рН артериальной крови менее 7.0 или более 7.6, концентрация гемоглобина менее 80 г/л, неверно выбранный датчик [2]. Пульсовая оксиметрия не учитывает влияние дисгемоглобинов на соотношение оксигенированного гемоглобина ко всем фракциям гемоглобина. Повышенные значения дисгемоглобинов в крови могут либо завышать, либо занижать значение SpO2. Гипоксемия у новорожденных по показателям чрескожного определения сатурации кислорода регистрируется с задержкой, так как работа всех пульсоксиметров основана на свойствах гемоглобина взрослых людей. Совершенно очевидно, что при шоке нельзя полагаться на значение чрескожного определения сатурации кислорода даже для оценки насыщения крови кислородом.

Ошибочной является тактика по нормализации оксигенации, предусматривающая только изменение параметров искусственной вентиляции легких и повышение FiO2. Это часто не только не приводит к желаемому клиническому результату, но и усугубляет нарушения вентиляционно-перфузионных отношений, а также приводит к острому повреждению легких вентилятором [4]. Неэффективным, а порой и наносящим вред организму больного ребенка является априорное назначение инотропных препаратов, вазопрессоров, вазодилататоров, а также введение натрия гидрокарбоната с целью «улучшения состояния периферического кровотока».

Анализ состояния поглощения кислорода легкими, его транспорта, доставки и потребления тканями позволяет не только оценить глубину нарушений гомеостаза при критических состояниях, но и сфокусировать терапевтические усилия по устранению тканевой гипоксии.

Одной из ключевых задач в исследовании глубокой картины кислородного статуса организма является получение пробы цельной артериальной крови пациента. При необходимости систематического забора проб артериальной крови и непрерывного контроля за артериальным давлением у новорожденного ребенка рекомендуют катетеризировать пупочную артерию с первых часов жизни [5]. Однако, сама процедура катетеризации пупочной артерии, нахождение катетера в ней и взятие проб крови из этого сосуда связано с большим числом осложнений, достигающим, по мнению различных авторов от 15 [6] до 46% [7]. Низкая масса тела при рождении и тяжесть состояния существенно увеличивают процент осложнений, связанных с катетеризацией пупочной артерии [8]. В настоящее время описаны и другие грозные осложнения, например снижение церебрального кровотока у детей с экстремально низкой массой тела при рождении, наступающее во время забора пробы крови из пупочной артерии [9]. Несущественно меньшей является частота осложнений при использовании периферических артериальных линий у новорожденных детей, колеблющаяся по данным различных авторов от 8 до 55% [10, 11, 12]. При этом нельзя не учитывать, что это данные крупнейших клиник развитых стран, в меньшей степени, чем российские клиники сталкивающихся с проблемами квалификации медицинского персонала, эпидемиологической безопасности пациентов, кадрового и аппаратурного дефицита. В решении вопроса о методе выбора получения пробы артериальной крови имеет значение также и то, что забор пробы крови из артериальной линии связан с высоким риском ошибки разведения [13, 14].

Определенной альтернативой катетеризации артерии для получения пробы артериальной крови у новорожденных детей в критическом состоянии является артериальная пункция с использованием местного анестезирующего крема EMLA [15, 16, 17]. Наиболее удобной для пункции с целью взятия проб артериальной крови у новорожденных детей является лучевая артерия [18, 19]. Критерии выбора именно этого сосуда - это доступность для пункции (поверхностное расположение), размер артерии, наименьший риск осложнений во время и после пункции (наименьшая вероятность инфицирования при повторных пункциях), коллатеральное кровообращение, мягкие ткани в области проекции артерии в наименьшей степени подвержены избыточному накоплению внеклеточной жидкости. Место взятия пробы крови обязательно тщательно осматривается перед пункцией на предмет наличия локальных воспалительных изменений, высыпаний и гематом. Выявление изменений в области предполагаемой пункции артерии является противопоказанием для проведения процедуры. Наличие венозной линии, заведенной через одну из подкожных вен локтевого сгиба руки, не является противопоказанием для пункции лучевой артерии на этой руке. Для поверхностной анестезии интактной кожи перед пункцией лучевой артерии крем EMLA 5% наносится на кожу соответствующей области слоем приблизительно 2 – 3 мм толщиной под марлевую повязку, фиксирующуюся лейкопластырем. Доза препарата не должна превышать 0,5 г крема на 5 см2 поверхности кожи. Время аппликации 20 минут является достаточным для обеспечения поверхностной анестезии у новорожденных перед пункцией артерии.

Чрезвычайно важным условием для исследования глубокой картины кислородного статуса организма является стабильность состояния пациента в течение как минимум 20 минут до забора пробы артериальной крови. Проба забирается через 20 минут после санации трахеобронхиального дерева, взвешивания, выполнения рентгенологического исследования и других инвазивных диагностических или лечебных процедур при условии сохранения в течение этого периода времени стабильного состояния больного. Одним из обязательных условий для пункции артерии с целью получения пробы крови является устранение артериальной гипотензии.

Перед пункцией лучевой артерии обязательна проверка коллатерального кровоснабжения кисти с помощью модифицированного теста Аллена.

Модифицированный тест Аллена выполняется следующим образом: запястье ребенка осторожно сдавливается двумя руками на несколько секунд для прекращения кровотока по лучевой и локтевой артерии. Свидетельством прекращения кровотока в кисти является побледнение кожи кисти. Когда кисть бледнеет, надавливание прекращают и оценивают цвет кожи ладони и пальцев. Если кожа кисти розовеет в течение 3-5 секунд, это значит, что имеется хороший кровоток по локтевой артерии и можно выполнять пункцию лучевой артерии. Если цвет кожи кисти и пальцев не восстанавливается в течение более чем 10 секунд, это означает, что кровоток локтевой артерии недостаточный. В последнем случае пункция лучевой артерии противопоказана.

По литературным данным у 1,6 % пациентов нет достаточного эффективного кровотока по локтевой артерии, что является противопоказанием для пункции лучевой артерии [13]. Однако нами за период 10 лет было выполнено более 1200 пункций лучевой артерии новорожденным детям, при этом явления недостаточно эффективного кровотока по локтевой артерии были выявлены только в 8 случаях.

Наиболее оптимальным на наш взгляд для пункционного взятия артериальной крови у новорожденных является использование самонаполняющегося шприца PICO 70 с присоединенной острой тонкостенной иглой с коротким срезом. Использование шприцов PICO 70 легко позволяет забирать малые объемы крови (до 0,5 мл). Легкое движение поршня данного шприца создает идеальные условия для полного поступления пробы крови после пункции артерии (аспирация) и при введении пробы крови в анализатор. Гепариновый диск в шприце существенно облегчает перемешивание пробы. Из шприца легко удаляются пузырьки воздуха, всегда образующиеся при аспирации крови из пунктированной артерии. Перед процедурой заранее подготавливается все необходимое оборудование. Пункция лучевой артерии у новорожденного ребенка проводится в стерильных условиях. Все действия осуществляются в перчатках. Перед выполнением пункции артерии поршень шприца PICO устанавливается на требуемый для исследования объем крови. Удаляются остатки крема EMLA. Кожа в области пункции обрабатывается антисептиком. Пальпаторно локализуется лучевая артерия. Рука ребенка удерживается выпрямленной в локте на ровной горизонтальной поверхности (матрац кувеза или кроватки) с разогнутой кистью. Пункция осуществляется строго по оси расположения артерии, в направлении против тока крови, под углом примерно 45 ° к поверхности кожи срезом иглы вверх. Когда игла входит в просвет артерии, шприц быстро наполняется кровью. При этом необходимо держать шприц и иглу неподвижно, не позволяя игле повредить стенку артерии. Когда шприц наполнится до заданного объема крови, игла извлекается из артерии. При извлечении иглы марлевый шарик держится рядом с иглой. В момент извлечения иглы из артерии марлевый шарик плотно прикладывается к месту пункции и удерживается с небольшим давлением в течение 5 минут. Это позволяет избежать кровотечения из места пункции и образования гематомы. После этого на область пункции накладывается марлевая повязка. Затем игла шприца PICO 70 вставляется в специальную, прилагаемую в комплекте с шприцом, пробку. Удерживая павильон иглы пинцетом, игла отсоединяется от шприца. Удерживая шприц вертикально, постукивая по шприцу, используя марлевую салфетку, из шприца удаляются пузырьки воздуха. После удаления пузырьков воздуха шприц закрывается специальным колпачком, также прилагаемым в комплекте со шприцом PICO 70.

Затем проба перемешивается, переворачивая шприц несколько раз и вращая его между ладонями. Исследование пробы артериальной крови для анализа показателей глубокой картины кислородного статуса проводится не позднее 5 минут после ее забора. Перед вводом пробы крови в анализатор удаляется несколько капель на марлевую салфетку.

Исследование показателей кислотно-основного состояния крови и кислородного статуса организма новорожденных детей в критическом состоянии проводится на анализаторе ABL800 FLEX (Radiometer, Дания). В отделении реанимации и интенсивной терапии Областной детской клинической больницы шаги аналитического процесса осуществляют врачи.

Исследование кислородного статуса новорожденного ребенка, находящегося в критическом состоянии, означает комплексный анализ показателей, отражающих поглощение кислорода легкими, транспорт кислорода кровью, отдачу кислорода тканям и состояние кислородозависимого метаболизма в тканях. Показатели кислородного статуса, отражающие поглощение кислорода легкими:   
- парциальное напряжение кислорода в артериальной крови pO2(a);
- соотношение PaO2/FiO2 (респираторный индекс);
- индекс оксигенации (OI).

Анализ расчетных индексов позволяет врачу сделать заключение о том, какой «ценой» достигнуто данное значение напряжения кислорода в артериальной крови, отражая степень нарушения диффузионной способности легких. Показатели оценки транспорта кислорода кровью:
- ctO2 артериальная концентрация общего кислорода в крови (сумма концентраций О2 связанного с гемоглобином и физически растворенного в плазме);
- концентрация гемоглобина (ctHb);
- FO2Hb – фракция оксигемоглобина;
- FCOHb - фракция карбоксигемоглобина;
- FHHb – фракция фетального гемоглобина;
- FMetHb – фракция метгемоглобина.

Показатель, отражающий отдачу кислорода тканям:
- p50(a) напряжение кислорода крови при ее десатурации наполовину (на 50%); этот показатель отражает аффинитет гемоглобина к кислороду.
Дополнительные показатели оценки кислородного статуса:
- pO2(x) - парциальное давление кислорода после экстракции 2,3 ммоль О2 из 1 литра артериальной крови при постоянном рН и рСО2; этот показатель отражает экстрактивность (извлекаемость) кислорода из артериальной крови; 
- FShunt – относительный физиологический шунт (процент венозной крови, которая не оксигенируется в процессе протекания по легочным капиллярам);
- Qx – фактор компенсации артериального кислорода (указывает на прирост сердечного выброса, необходимого для поддержания напряжения кислорода смешанной венозной крови на уровне 38 mm Hg). Анализ состояния кислородозависимого метаболизма в тканях оценивался по уровню лактата в крови ребенка.

Определение лактата крови является важным показателем, отражающим тяжесть состояния больного, является методом мониторинга, оценки проводимой терапии и прогностического показателя исхода заболевания. Высокое содержание лактата всегда указывает на критическое состояние пациента и является прогностически неблагоприятным [20, 21, 22]. Алгоритм анализа кислородного статуса в отделении реанимации и интенсивной терапии Областной детской клинической больницы строится следующим образом: при поступлении ребенка в отделение берется проба капиллярной крови с включением в бланк исследования определение лактата. Выявление концентрации лактата в пробе капиллярной крови выше 3 ммоль/л является показанием для анализа глубокой картины кислородного статуса с забором пробы цельной артериальной крови у новорожденного ребенка. Практическая значимость анализа кислородного статуса у новорожденных детей, находящихся в критическом состоянии демонстрируется фрагментом следующего клинического наблюдения.

Новорожденный мальчик П. Дата и время рождения. 28.10.2005 в 1139. Мальчик родился от второй беременности, протекавшей на фоне анемии, рубца на матке, вегето-сосудистой дистонии по гипертоническому типу у матери. Роды вторые, путем кесарева сечения при сроке гестации 38 недель. Ребенок был извлечен на 5-й минуте за головку. Масса тела при рождении 3490 г., длина тела 52 см., окружность головы 35 см. Оценка по шкале Апгар – 6/8 баллов. С рождения отмечалась кислородная зависимость. Через 27 часов 30минут от рождения стали нарастать явления дыхательной недостаточности (одышка 84 в минуту, цианоз, выраженное беспокойство). Через 28 часов от рождениия была произведена эндотрахеальная интубация, осуществлен перевод на ИВЛ аппаратом «Babylog 2000». Потребовались следующие параметры ИВЛ для стабилизации состояния ребенка: PIP 45 см Н2О, PEEP до 5 см Н2О, Tin 0,45 c., f – 48 в мин. Через 30 часов после рождения отмечались артериальная гипотензия, сниженный темп диуреза (менее 0,5 мл/кг/час), нарастание отеков.

В терапию были включены инотропные и вазопрессорные препараты, дозировки которых увеличивались неонатологами родильного дома Дозы дофамина и добутрекса составили 10 мкг/кг/мин. Вследствие тяжести состояния ребенка перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии Областной детской клинической больницы г. Санкт-Петербурга (ОРИТ ОДКБ) был осуществлен только на 6е сутки жизни. В ОРИТ ОДКБ ребенок был доставлен выездной неонатальной реанимационной бригадой 02.11.2005 в 2050. Диагноз родильного дома при переводе: «Внутриутробная пневмония. Персистирующая легочная гипертензия. ДН III степени. НК III степени. Отечный синдром». Масса тела при поступлении в ОРИТ ЛОДКБ 4042 г. (+552 г. с рождения).

При поступлении: ИВЛ в режимеCMV с параметрами:FiO2 – 1,0;PIP – 45 см Н2О;PEEP – 4 смН2О; ЧД – 60 в мин;Tin – 0,48c;MAP 22 смН2О. Данные графического респираторного мониторингаC (комплайнс) – 0,8 мл/см Н2О(при норме > 4 мл/см Н2О). Дозировки дофамина и добутрекса по 10мкг/кг/мин. Показатели гемодинамики: ЧСС – 118 в мин, АД – 70/31 мм.рт.ст.,SpO2 – 94%. Анасарка, почасовой диурез 0,6 мл/кг/час. Данные клинического анализа крови: гемоглобин – 145 г/л; эритроциты - 4,5×1012/л; ЦП - 0,95; тромбоциты - 180×109/л; лейкоциты - 13,8×109/л. Данные биохимического анализа крови: общий белок – 39 г/л; натрий – 136 ммоль/л; калий – 3,4 ммоль/л; хлор – 89 ммоль/л; кальций – 2,1 ммоль/л. Рентгенография органов грудной клетки при поступлении:Диагноз при поступлении «Внутриутробная инфекция. Внутриутробная пневмония неустановленной этиологии. ДНIII степени. Отечный синдром. Церебральная ишемияII.».При исследовании кислотно-основного состояния в пробе капиллярной крови (ABL800FLEX, Radiometer) уровень лактата составил 7,9 ммоль/л. Поставлены показания для исследования глубокой картины кислородного статуса. Проба цельной артериальной крови получена путем пункции с предшествующей местной анестезией кремомEMLA 5% правой лучевой артерии специальной иглой с присоединенным шприцем PICO 70. Исследование пробы артериальной крови на анализатореABL800FLEX через 2,5 минуты после забора крови.Результаты исследования глубокой картины кислородного статуса при поступлении:

Трактовка данных кислотно-основного состояния: некомпенсированный (рН – 7,581) метаболический гипохлоремический (HCO3‾ – 38,9 mmol/l, BE – 11,4 mmol/l, Cl‾ – 89 mmol/l) алкалоз и сопутствующий респираторный ацидоз (значение pCO2 – 59,2 mm Hg выходит за пределы компенсаторного увеличения pCO2 при метаболическом алкалозе). Трактовка данных глубокой картины кислородного статуса: тяжелая тканевая гипоксия (лактат – 7,9 mmol/l, остаточные анионы – 21,9 mmol/l), развившаяся в результате: нарушения поглощения О2 легкими (снижение альвеолярно-капиллярной проницаемости – рО2(а) = 42,5 mm Hg); внутрилегочного шунтирования крови (Shunt – 56,6 %); высокого сродства гемоглобина к кислороду (смещение кривой диссоциации оксигемоглобина влево – р50 = 17,3 mm Hg); низкой извлекаемости О2 из крови (pO2(x) = 22,6 mm Hg) при достаточном общем содержании кислорода в артериальной крови – ctO2 – 8 mmol/l и нормальном уровне общего гемоглобина. Трактовка данных циркуляторного статуса:– отсутствие компенсации тканевой гипоксии даже при повышенной работе сердца: высокое значение сердечного выброса (по данным эхокардиографии) и высокое значение Qx (фактор компенсации артериального кислорода) – 3,5 (при норме около 1). С учетом полученных данных были внесены изменения в терапию: §  с целью улучшения диффузии О2 в легких и элиминации СО2 осуществлен перевод на высокочастотную ИВЛ (HFV) аппаратом «Infant Star 950» с параметрами: FiO2 – 0,6; HFVrate – 12 Hz; HFVamp – 36 см Н2О; МАР – 14 см Н2О; §  с целью коррекции некомпенсированного метаболического алкалоза, способствующего высокому сродству гемоглобина к кислороду и низкой извлекаемости О2 из крови была увеличена доля 0,9% раствор хлорида натрия (избыток хлора в этом растворе способствует устранению избытка бикарбоната).

Через 12 часов после поступления:
HFV «InfantStar 950» с параметрами:FiO2 – 0,4;HFVrate – 12Hz;HFVamp – 28 см Н2О; МАР – 12 смН2О.C(комплайнс) – 2,1 мл/см Н2О. Показатели гемодинамики: ЧСС – 122 в мин, АД – 74/36 мм.рт.ст.,SpO2 – 96%. Дофамина 4 мкг/кг/мин; добутрекс отменен. Почасовой диурез 1,2 мл/кг/час (диуретики не вводились). Данные биохимического анализа крови: общий белок – 44 г/л; натрий – 138 ммоль/л; калий – 3,5 ммоль/л; хлор – 96 ммоль/л.Результаты исследования глубокой картины кислородного статуса при поступлении:

Таким образом, фрагмент данного клинического наблюдения демонстрирует, что исследование глубокой картины кислородного статуса организма позволяет не только своевременно диагностировать тканевую гипоксию и определить основные причины ее возникновения, но и сфокусировать  мероприятия интенсивной терапии. Новорожденный П. находился на ИВЛ, HFV и в дальнейшем на вспомогательной ИВЛ в течении 124 часов. В дальнейшем он был снят с продленной интубации трахеи и переведен на пост интенсивной терапии, а в дальнейшем выписан из больницы.

Таким образом исследование глубокой картины кислородного статуса в отделении неонатальной реанимации позволяет:
1.     диагностировать тканевую гипоксию и определять ее тяжесть по уровню лактата;
2.     достоверно верифицировать состояние шока у новорожденных, сопоставляя гемодинамические нарушения с нарушениями кислородного обеспечения организма;
3.     выявить ведущие звенья нарушения кислородного обеспечения организма и сфокусировать  терапевтические действия по нормализации оксигенации тканей;
4.     контролировать и мониторировать эффективность проводимого лечения при критических состояниях в неонатальных реанимационных отделениях.

Литература: 1.     Гордеев В.И., Лебединский К.М. // Основы интенсивной терапии, Санкт-Петербург, 1999, с.36. 2.     Фомичев М.В. // Респираторная поддержка в неонатологии, Екатеринбург, 2002, с.119. 3.     Peter R.Holbrook, M.D. // Textbook of Pediatric Critical Care. W.B. SAUNDERS COMPANY, 1993, p.115 – 117. 4.     Assisted ventilation of the neonate / [edited by] Jay P. Goldsmith, Edward H. Karotkin. – 4th ed. SAUNDERS, 2003, p.345 – 348. 5.     Kempley ST, Bennett S, Loftus BG, Cooper D, Gamsu HR. Randomized trial of umbilical arterial catheter position: clinical outcome. Acta Paediatr. 1993;82:173 – 176. 6.     AARC Clinical Practice Guideline // Capillary Blood Gas Sampling for Neonatal & Pediatric Patients, Respir Care 1994:39 (12):1180-1183. 7.     Roll C, Huning B, Kaunicke M, Krug J, Horsch S. Umbilical artery catheter blood sampling decreases cerebral blood volume and oxygenation in very low birthweight infants. Acta Paediatr. 2000; 89:862–866. 8.     Barrington, K.J. (1998) Umbilical artery catheters in the newborn: effects of position of the catheter tip, The Cochrane Library. 9.     Gabriele Schulz, Esther Keller, Daniel Haensse, Romaine Arlettaz, Hans Ulrich, Bucher and Jean-Claude Fauchere // Slow Blood Sampling From an Umbilical Artery Catheter Prevents a Decrease in Cerebral Oxygenation in the Preterm Newborn Pediatrics 2003;111;73-76. 10.  Pearson, M., Hierhulzer, W., Garner. J. and Mayhall. C., Special communication guideline for prevention on intravascular device-related infections: an overview, American Journal of Infection Control, 1996, 24: 262-293. 11.  Bryant, B.G. Drug, fluid and blood products administered through the umbilical artery catheter: complication experiences of one NIC, Neonatal Network, 1990, 9 (1): 27-32,43. 12.  Gamba P, Tchaprassian Z, Verlato F: Iatrogenic vascular lesions in extremely low birth weight and low birth weight neonates. J Vasc Surg 1997 Oct; 26(4): 643-6. 13.  Shapiro B.A., Harrison R.A., Cane R.D., Templin R. // Clinical application of blood gases. 4th ed. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1989:250. 14.  Dennis R.S., Ng R., Yeston N.S., Statland B. // Effect of sample dilution on arterial blood-gas determinations / Crit Care Med 1985; 13, 12: 1067-68. 15.  Blass E.M., Watt L.: Suckling-and sucrose-induced analgesia in human newborns, Pain 83(3):611-623, 1999. 16.  Essink-Tebbes C.M .and others: Safety of lidocaine-prilocaine cream application four times a day in premature neonates: A pilot study, Eur J Pediatr 158(5):421-423, 1999. 17.  Gray L., Watt L., and Blass E.M.: Skin-to-skin contact is analgesic in healthy newborns, Pediatrics 105 (1):110 - 111, 2000. 18.  Larsson B.A. and others: Venipuncture is more effective and less painful than heel lancing for blood tests in neonates, Pediatrics 101(5):882 - 886, 1998. 19.  da Silva S.; Hennebert N.; Denis R.; Wayenberg J.L. // Clinical value of a single postnatal lactate measurement after intrapartum asphyxia. Acta Paediatrica, Volume 89, Number 3, 15 March 2000, pp. 320-323(4). 20.  James A. Kruse Understanding Blood Lactate Analysis. The Journal for Respiratory Care Practitioners. 1995; 63-69. 21.  John Toffaletti Elevations in blood lactate: Overview of use in critical care. Scand J Clin Lab Invest. 1996; 56, Supp224; 107-110. 22.  Javier Aduen et al. The Use and Clinical Importance of a Substrate-Specific Electrode for Rapid Determination of Blood Lactate Concentrations. JAMA, December,7. 1994- Vo.l 272.No 21.